Der 30-jährige farbige Ostdeutsche Sam ist ein Lebenskünstler und lebt in Berlin-Prenzlauer Berg. Er verbrachte eine Kindheit und Jugend, wie sie in der DDR der 1970er- und 80er-Jahre üblich war und absolvierte anschließend seine Armeezeit. Danach hatte er dann einen Drang, seine Kreativität und Freiheit auszuleben. So schlägt er sich mal mit mehr, mal mit weniger Erfolg im wiedervereinten Deutschland nach 1989 durch. Als leidenschaftlicher Sänger möchte er gerne frühere Evergreens des DDR-Musikgeschäfts in seiner Version aufnehmen. Außerdem schreibt er an einem Drehbuch. Immer wieder stößt er an seine Grenzen, und so findet er vorerst keinen Produzenten für das Vorhaben und lebt von staatlicher Unterstützung.
Mit dem belgischen Bauarbeiter Manne lebt er zusammen in Berlin. Deren Beziehung ist wenig tiefgründig, mit der Zeit haben sie sich auseinandergelebt. So beschließt Sam, sich von Manne zu trennen und eine neue Wohnung zu suchen.
Der blonde, ehemalige Tänzer Bastl, der seinen Lebensunterhalt als ausrangierter Tänzer durch kleine Engagements bestreitet, ist seelenverwandt mit Sam und kennt ihn seit Jahren sehr genau. So ist er auch für Sam da, als dieser kurz nach der Trennung erfährt, dass ihn Manne mit HIV infiziert hat. Diese schockierende Nachricht bringt die beiden engen Freunde Bastl und Sam noch mehr zueinander. Sie bilden fortan eine Wohngemeinschaft. Inzwischen lernt Sam den westdeutschen Krankenpfleger Rainer kennen, der bei einem Unfall kurz darauf erblindet und in die Wohngemeinschaft aufgenommen wird. Kurz darauf stirbt Sams Exfreund an AIDS.
Ihren Sorgen und Krankheiten gehen sowohl Sam als auch Rainer mit schwarzem Humor entgegen. Vorerst unbemerkt von seinen Mitbewohnern, wird Bastl zunehmend unzufrieden mit der Situation. Er versucht erfolglos, seine Sorgen in Alkohol zu ertränken. Schließlich trifft er auf Mike, einen englischen Kunstmaler, den er ebenfalls in seine Wohnung aufnimmt. Trotz aller Rückschläge geht das Leben weiter, wobei Zurück auf Los! für einen stetigen Neuanfang steht.
