Der junge Andy Kaufman träumt schon seit seiner Kindheit davon, auf der Bühne aufzutreten. Seine ersten Auftritte in Nachtclubs sind nicht von Erfolg gekrönt.
Doch in einer Nacht überzeugt er das Publikum mit witzigen Nachahmungen und seiner Darstellung als Elvis Presley. Nach der Show kommt der Manager George Shapiro zu ihm und würdigt sein Talent. Andy sagt von sich aus, dass er kein Komiker, sondern nur ein Mann ist, der die Massen fesseln will. Bald darauf reist er nach Hollywood und George bietet ihm an, in der Sitcom „Taxi“ eine Rolle zu spielen. Zunächst lehnt er ab, aber da es seine einzige Chance ist, ins Showgeschäft zu kommen, nimmt er seine Rolle doch noch an. Allerdings stellt er die Bedingung, dass der Nachtclubsänger Tony Clifton Gastauftritte bekommt. Zunächst wird gerätselt, wer Tony Clifton sei, bis sich herausstellt, dass es Kaufmans Alter Ego ist oder von Kaufmans Freund Bob Zmuda gespielt wird.
In seiner Rolle des Latka erobert Kaufman in der Sitcom „Taxi“ die Herzen der Fernsehzuschauer, doch er findet seine Rolle beschämend. Er verkleidet sich als Tony Clifton und sabotiert die Drehaufnahmen, um gefeuert zu werden.
Mit der Hilfe Zmudas macht er eine Wrestlingshow, in der er nur gegen Frauen kämpft. Die erste Gegnerin ist Lynne Margulies, in die er sich daraufhin verliebt. In seiner Rolle beleidigt er viele und schließlich fordert ihn Jerry Lawler zu einem richtigen Kampf. Dabei verletzt sich Kaufman im Genick. Die beiden treffen sich erneut in der Show Late Night With David Letterman, wo sie erneut zu streiten beginnen und sich gegenseitig attackieren. Es stellt sich heraus, dass das Ganze nur inszeniert war.
Kaufman und Margulies ziehen in ein neues Haus, wo er einen Knoten am Hals bemerkt, den er zuerst für eine Zyste oder ähnliches hält. Kurz darauf erklärt er seinen Freunden und seiner Familie, dass er an einer seltenen Form von Lungenkrebs erkrankt ist.
Schließlich erfüllt sich Kaufman seinen Traum und tritt in der Carnegie Hall auf, wo er Geschenke verteilt und alle auf Milch und Kekse einlädt. Seine Gesundheit verschlechtert sich dramatisch und er fliegt auf die Philippinen zu einem „Wunderheiler“, der, wie Kaufman feststellt, jedoch nur ein Schwindler ist. Auf seinem Begräbnis fordert er per Video sämtliche Anwesende auf, mit ihm This Friendly World zu singen.
Der Film endet damit, dass man ein Jahr später einen Auftritt Tony Cliftons sieht, wie er I Will Survive singt. Die Kamera schwenkt über Neon-Bilder von Groucho Marx und Laurel und Hardy zu Bob Zmuda im Publikum und anschließend zu einem Bild von Kaufman.