Die 24-jährige Kara Zor-El kam im Alter von 13 Jahren vom Planeten Krypton auf die Erde und wurde von der irdischen Familie Danvers adoptiert. Bei einem unerwarteten Zwischenfall wird sie gezwungen, sich ihrer Superkräfte, die sie lange Zeit zugunsten einer „normalen“ Lebensführung versteckt hatte, zu bedienen und rettend einzugreifen. Dabei offenbart sie der Öffentlichkeit ihre Superkräfte. Nun muss sie lernen, ihr Doppelleben als persönliche Assistentin der Chefin des Medienunternehmens CatCo und als Superheldin, die National City beschützt, in Einklang zu bringen. Gleichzeitig wird die Erde von außerirdischen als auch von menschlichen Bösewichten bedroht, die von der irdischen Organisation Department of Extranormal Operations (DEO) bekämpft werden. Karas Adoptivschwester Alex ist Agentin dieser Organisation, die von Hank Henshaw (Martian Manhunter) geführt wird; zur vierten Staffel folgt sie diesem als Leiterin.
