Protagonist ist der Twen Angus MacGyver, kurz „Mac“, der innerhalb der US-Regierung in einer Geheimorganisation, der Phoenix Foundation (unter Patricia Thornton früher "Department of external services"), arbeitet. Zusammen mit seinem Team führt er weltweit hoch riskante Missionen durch. Zu seinem Team gehören die als Direktorin für den operativen Bereich zuständige Matilda Webber, sein Mitbewohner Wilt Bozer, die Hackerin Riley Davis und Desi Nguyen. Sie ist für die Sicherheit der Agenten zuständig und außerdem eine Freundin von Jack Dalton, der aus dem Team der Phoenix Foundation ausgestiegen ist, nachdem er zu einem wichtigen Einsatz aufbrechen musste. MacGyvers Talent ist es, Probleme unkonventionell und mit naturwissenschaftlichem Wissen zu lösen.