Im Jahr 1959 feiert man die Einweihung einer Grundschule in Lexington. Auf Anregung der Schülerin Lucinda Embry wird eine Zeitkapsel im Boden vor der Eingangstreppe versenkt und mit einer großen Schmuckplatte für die Nachwelt kenntlich gemacht. Darin enthalten sind Zeichnungen der Schüler, die zeigen, wie sie sich die Zukunft vorstellen.
Als die Zeitkapsel anlässlich der 50-Jahr-Feier der Grundschule im Jahr 2009 wieder geöffnet wird, werden die Zeichnungen unter den Schülern verteilt. Die Aufzeichnungen von Lucinda, die inzwischen gestorben ist, erhält der junge Caleb Koestler, der in seinem Umschlag statt eines Bildes ein Blatt mit Zahlenreihen vorfindet. Als er das Blatt in die Hände nimmt, sieht er in einiger Entfernung einen mysteriösen Mann stehen, der ihn ansieht. Calebs Vater John, ein Astrophysiker am MIT, stößt auf dem Blatt durch Zufall auf die Zahlenreihe „911012996“, die er als Datum mit den Anschlägen vom 11. September 2001 und deren offizieller Opferzahl „2996“ in Verbindung bringt. Das spornt ihn zu weiteren Recherchen an, in deren Folge er den Zahlenreihen alle größeren Katastrophen der letzten 50 Jahre zuordnet. Zwischen den entzifferten Zahlen liegen noch weitere Ziffernfolgen, die er nicht deuten kann.
John berichtet seinem Kollegen Phil von seiner Entdeckung. Der ist jedoch skeptisch und glaubt, dass seine Theorie durch Apophänie verursacht wird. Als sich John am Datum der nächsten vorhergesagten Katastrophe mit seinem Auto auf dem Weg zur Schule seines Sohnes befindet und in einen Stau gerät, bemerkt er beim Betrachten seines Navigationsgeräts, dass es sich bei den bislang ungeklärten Zahlen um geografische Koordinaten handeln könnte. Dieser Theorie zufolge befindet er sich direkt am nächsten Unglücksort. Kaum steigt er aus dem Auto, um den Grund für den sich stauenden Verkehr herauszufinden, stürzt ein Flugzeug in unmittelbarer Nähe ab. Als er nach Hause kommt, muss er feststellen, dass auch die Opferzahl dieses Unglücks mit der Vorhersage in den Zahlenreihen übereinstimmt. Er ist sich nun sicher, Datum und Ort des nächsten Unglücks vorhersagen zu können. Meldungen in den Medien lassen ihn einen Terroranschlag in Manhattan vermuten und er warnt die Behörden anonym. Als er selbst dort ankommt, verfolgt er einen Mann, den er für verdächtig hält. Er erweist sich aber als gewöhnlicher Ladendieb. Kurz darauf tritt die vorhergesagte Katastrophe in Form eines technischen Defekts ein, der eine U-Bahn entgleisen lässt.
Etwa zur selben Zeit scheinen schwarz gekleidete, mysteriöse Männer immer wieder seinen Sohn Caleb zu bedrohen. Genauso wie schon die damalige Schülerin Lucinda kann er deren flüsternde Stimmen hören. John sucht Lucindas Tochter Diana auf. Deren Tochter Abby hat Kontakt zu den schwarzen Männern, die sie wegen ihrer Art zu sprechen „Flüstermenschen“ nennt.
Die letzten Zeichen der Zahlenreihen-Liste bestehen aus zwei spiegelverkehrten „E“, die John nicht deuten kann. Als er zusammen mit Diana das verlassene Haus der verstorbenen Lucinda aufsucht, erkennen sie, dass es sich um eine Abkürzung für everyone else („alle anderen“) handelt und die Opferzahl also die gesamte Menschheit wäre. Die bei allen anderen Prophezeiungen vorhandenen Koordinaten fehlen jedoch.
John findet heraus, dass es sich beim letzten in der Liste aufgeführten Unglück um eine gewaltige Sonneneruption handelt, die die schützende Ozonschicht zerstören und alles Leben auf der Erde vernichten wird. Nachdem diese Theorie auch von anderen Wissenschaftlern bestätigt und veröffentlicht worden ist und die Regierung die Bürger dazu aufgefordert hat, sich möglichst unter der Erde in Sicherheit zu bringen, bricht im ganzen Land Panik aus. Es kommt zu gewalttätigen Auseinandersetzungen und Plünderungen.
John findet die letzten von Lucinda hinterlassenen Koordinaten, die auf den Ort ihres Hauses im Wald, abseits der großen Städte, verweisen, und glaubt, dass alle vier dort Rettung finden können. Doch Diana flieht mit den beiden Kindern, um sich in Berghöhlen zu verstecken, die sie aus ihrer Kindheit kennt. An einer Tankstelle entführen die „Flüstermenschen“ die beiden Kinder. Bei der Verfolgung wird Diana von einem Lastwagen gerammt und stirbt kurz bevor John eintrifft, der von Caleb telefonisch über ihren Aufenthaltsort unterrichtet wurde. Diana hatte bereits in ihrer Kindheit von ihrer Mutter Lucinda erfahren, dass dieses Datum ihr Todestag sein werde, was sie ihr nicht glauben wollte.
Bei Lucindas Anwesen angekommen, trifft John wieder auf Caleb und Abby. Es stellt sich heraus, dass die Menschen, zu denen die „Flüstermenschen“ Kontakt aufgenommen haben, als „Auserwählte“ dieser außerirdischen Wesen gelten und von ihnen gerettet werden, indem sie von ihnen für einen Neubeginn in einem Raumschiff mitgenommen werden. Caleb muss sich von seinem Vater verabschieden, weil dieser nicht zu den Auserwählten gehört. Nachdem die vier mysteriösen Männer die menschliche Form abgelegt und sich in ihre ursprüngliche Form verwandelt haben, fliegen sie zusammen mit den Kindern und zwei Kaninchen in dem Raumschiff davon – so wie viele weitere überall auf der Erde. John fährt nach Boston, wo er die letzten Minuten mit seinen Eltern und seiner Schwester verbringt. Zu seinem Vater, einem Pfarrer, hatte er vor vielen Jahren den Kontakt abgebrochen. Kurz bevor die Erde in einem Flammenmeer verbrennt, sagt der Vater, dass dies nicht das Ende sei, worauf John antwortet: „Ich weiß.“
Nach der Vernichtung des Lebens auf der Erde landen die Kinder Abby und Caleb zusammen mit den zahlreichen anderen Raumschiffen auf einem unbekannten erdähnlichen Planeten. In der letzten Szene laufen die beiden Kinder durch Getreidefelder auf einen großen Baum des Lebens und der Erkenntnis zu.
