Die Serie dreht sich um ein tentakelartiges Monster namens Koro-sensei, das sich mit Mach 20 fortbewegen kann. Nachdem Koro-sensei rund 70 % des Mondes zerstörte, will er gleiches auch mit der Erde tun. Bevor er diesen Plan umsetzt, möchte er zunächst als Klassenlehrer ein Jahr die 3-E (im Deutschen „9-E“) der Kunugigaoka-Mittelschule unterrichten. Bei ihr handelt es sich um die schlechteste Klasse der Schule, auf die die anderen Schüler herunterblicken. Zudem wird die Klasse von der Schulleitung als Abschreckungsbeispiel genutzt.
Als Belohnung für die Tötung des Monsters sind 10 Milliarden Yen (ca. 80 Millionen Euro) ausgesetzt. Fortan versuchen die Schüler während und auch abseits des Unterrichts, Koro-sensei zu töten. Für die Tötung über einen Schuss wurde gesonderte Munition entwickelt, die lediglich Koro-sensei, nicht aber Menschen Schaden zufügen kann.
Im Laufe der Zeit werden die Schüler durch Koro-senseis individuellen Unterricht immer erfolgreicher und können sich mit den Schülern anderer Klassen messen. Zudem stellen sich im Unterricht bei den Schülern der 3-E die unterschiedlichen Stärken und Schwächen heraus. Im Zentrum steht Nagisa Shiota, der sich sämtliche Schwächen Koro-senseis notiert, um dadurch eine mögliche Schwachstelle seines Klassenlehrers und Zielobjekts zu finden.
Da die japanische Regierung die Tötung des Monsters nicht alleine der 3-E anvertrauen will, schleusen sie weitere Personen in die Klasse ein. Irina Jelavic wird die neue Englischlehrerin der Klasse, die sie lediglich „Bitch-sensei“ ruft. Mit Tadaomi Karasuma, Mitarbeiter des Verteidigungsministeriums, erhält die Klasse alsbald einen neuen Sportlehrer, der den Schülern zahlreiche Techniken des Tötens lehrt. Er ist zudem dafür zuständig, weitere Profikiller in die Klasse zu schleusen.