Nach vielen Jahren kehrt die berüchtigte Apocalypse Inc. nach Tromaville zurück, einem multinationalen Unternehmen, das die kleine Stadt in eine Giftmülldeponie verwandeln will. Zu diesem Zweck schickt der multinationale Konzern, nachdem er zweimal von Toxic Avenger besiegt wurde, einen Außerirdischen vom Planeten Smogulla, Doktor Killemoff.
Also muss Toxic seine geliebte Tromaville erneut gegen das Böse verteidigen, das Apocalypse Inc. und der korrupte Bürgermeister vertreten. Aber diesmal wird er nicht alleine kämpfen. In der Tat werden ihm andere mutierte Superhelden helfen: NoZone, ein ehemaliger Pilot, der nach einem Absturz mit seinem Raumschiff auf einigen Behältern mit radioaktivem Pfeffer die Kraft eines tödlichen Niesens erlangt hat; Junkyhard, ein Vagabund, der mit seinem Hund vom Blitz getroffen und mit ihm verschmolzen wurde; Headbanger, das Ergebnis einer Fusion zweier gegnerischer Persönlichkeiten, und Major Disaster, ein Soldat, der die Macht hat, Pflanzen zu kontrollieren, nachdem er in einen radioaktiven Sumpf gefallen ist. Diese Superhelden werden die "Toxic Crusaders" und werden Tromaville erneut verteidigen.