Lost Canvas erzählt die Geschichte des heiligen Krieges gegen Hades, welcher 250 Jahre vor der Originalserie ausgefochten wurde und der dort mehrmals angesprochen wird. Die Protagonisten sind die drei Kindheitsfreunde Tenma, Sasha und Alone, die im selben Dorf in Italien aufwachsen. Eines Tages wird Sasha jedoch von Sisyphus, dem Sagittarius Saint, zum Sanctuary von Athena gebracht, da sie die Reinkarnation Athenas ist. Kurz darauf stellt Dohko, der Libra Saint, bei Tenma einen außergewöhnlich starken Kosmos fest, worauf auch er, als Dohkos Schüler zum Sanctuary gebracht wird. Alone, der Bruder von Sasha, verbleibt indes in dem Dorf und widmet sich leidenschaftlich der Malerei. Jedoch bleibt auch er nicht unbehelligt, denn einige Jahre später erkennt Hypnos in ihm die Reinkarnation von Hades und er wird durch Pandora zu ihm gebracht, worauf er von seiner Bestimmung überzeugt und so Hades in ihm erweckt wird. Damit beginnt der heilige Krieg und die Specters werden gegen Athena ausgesandt.
Alone beginnt das Bild "Lost Canvas" in den Himmel zu malen, ein Bild, welches die Welt zeigt und bei dessen Ende die Welt sterben wird. Da Alone jedoch noch nicht vollständig von Hades kontrolliert wird, übernehmen Hypnos, sein Bruder Thanatos und Pandora die Führung der Specters. Tenma, der mittlerweile zum Pagasus Saint ausgebildet wurde, stellt sich, zusammen mit seinen Freunden Yato und Yuzurihai sowie den Gold Saints dem Angriff der Specters entgegen.