Wolf’s Rain spielt in einer fiktiven Welt, vergleichbar einer post-apokalyptischen und dystopischen Zukunft, in der ein großer Teil ökologisch zerstört ist und viele Menschen in Armut leben. Es wird von einer Legende erzählt, nach der die Wölfe den Weg ins Paradies kennen und jeden vor dem Ende der Welt dorthin führten. Diese Legende wird jedoch von vielen nicht ernst genommen, da Wölfe bereits seit 200 Jahren als ausgestorben gelten. In Wirklichkeit haben sich die jedoch ebenfalls weiterentwickelt und besitzen durchaus menschliche Eigenschaften und haben ihre Tarnkünste perfektioniert, sodass sie von normalen Menschen nicht zu unterscheiden sind. Zugleich haben sie die typischen Fähigkeiten eines Wolfs behalten und verfügen entsprechend über große Agilität, scharfe Sinneswahrnehmung und ihre natürlichen Waffen. Die menschliche Darstellung ist dabei nicht mit einer Werwolf-Verwandlung vergleichbar, sondern ein geistiger Trick, der ihnen nur eine andere wahrgenommene Erscheinung verleiht.
Der Wolf Kiba ist von der Existenz des Paradieses überzeugt und gelangt auf seiner Suche danach in eine Stadt, in der die Wölfe Tsume, Hige und Toboe in ihrer Not ein Leben als Diebe führen. Typisch für Wölfe kommt es direkt zu einem Revierkampf zwischen Tsume und Kiba, an dessen Ende der geschwächte Kiba von dem Jäger Quent angeschossen und eingesperrt wird. Quent ist dabei einer der wenigen Menschen, die von der Existenz der Wölfe überzeugt sind, unwissend aber selbst die Halbwölfin Blue als Jagdhund adoptierte. Aus dem Gefängnis kann Kiba durch die Hilfe von Hige entfliehen und es gelingt ihm, Hige von seinem Plan, der Suche nach dem Paradies, zu überzeugen. Letztlich kommen alle vier Wölfe zusammen und begeben sich gemeinsam auf die Reise. Auf ihrer Reise wächst die Truppe immer weiter zusammen und es gelingt ihnen, die Blumenjungfrau Cheza zu finden, welche der Schlüssel zum Paradies sein soll. Zugleich werden sie sowohl von Quent, dem Noblen Darcia und Jaguara, sowie von Hubb und seiner ehemaligen Frau und Wissenschaftlerin Cher verfolgt. Nach geraumer Zeit schließt sich auch Blue dem Rudel an. Während die Welt um sie herum immer mehr verfällt und sich dem Ende nähert, verlieren zum Schluss alle ihr Leben. Das Paradies öffnet sich, doch das Böse bleibt durch Darcias Wolfsauge erhalten. Alle Charaktere werden wiedergeboren um, wie Cheza versprochen hat, dieses Mal das wahre Paradies zu finden.