Die Serie spielt im Jahr 2267. In ihrem Verlauf wird auf viele Ereignisse Bezug genommen, die in der Vergangenheit im Babylon-5-Universum geschehen sind, speziell in den zehn vergangenen Jahren. Dazu zählen der Krieg gegen die Schatten, der Bürgerkrieg innerhalb der Erdallianz, die Gründung der Interstellaren Allianz und die Unabhängigkeit der Mars-Kolonie, die allesamt in der Fernsehserie Babylon 5 (2257–2262) zu sehen sind. Der fünfjährige Telepathenkrieg (2262–2266), der sich am Ende der fünften Staffel von Babylon 5 anbahnt, ist nur durch Erwähnungen in den Serien, Filmen und Romanen und aus offiziellen Zeitleisten bekannt. Die direkte Vorgeschichte zu Crusade bildet der Fernsehfilm Babylon 5: Waffenbrüder. In dem Film greifen die Drakh, ehemalige Alliierte der Schatten, die Erde an und es gelingt ihnen, eine Biowaffe in der Atmosphäre freizusetzen, die innerhalb von fünf Jahren alles Leben auf dem Planeten auslöschen wird.