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Murdoch Mysteries folgt dem Polizeidetective William Murdoch, der in den 1890er-Jahren in der kanadischen Stadt Toronto mit zu der Zeit fortschrittlichen Methoden, wozu auch Fingerabdrücke nehmen, Überwachung, und Bluttests gehören, Kriminalfälle löst. Da er damit seiner Zeit weit voraus ist, eckt er immer wieder mit Kollegen anderer Stationen und vor allem seinem direkten Vorgesetzten Inspector Brackenreid aneinander. Unterstützt wird William beim Lösen seiner Fälle von der Ärztin Julia Ogden und seinem noch recht unerfahrenen Kollegen Constable Crabtree.