In einer nahen Zukunft gehört es zur Normalität, dass sich Menschen synthetische Körperteile und Organe in ihre Körper einsetzen lassen, um diese zu verbessern. Einer der Marktführer in diesem Geschäft ist der Konzern Hanka Robotics.
Major Mira Killian ist der erste Mensch, dessen menschliches Gehirn mit ihrem Bewusstsein (der „Ghost“) bei Hanka Robotics unter der Leitung von Dr. Ouélet in einen komplett gynoiden Körper (die „Shell“) transplantiert wurde. Sie hat kaum noch Erinnerungen an ihr Leben vor der Transplantation und erfährt von Dr. Ouélet, dass ihre Eltern bei einem Terroranschlag auf ihr Flüchtlingsboot gestorben sind, wobei ihr menschlicher Körper irreparabel geschädigt wurde und nur ihr Gehirn gerettet werden konnte. Cutter, der CEO des Hanka-Konzerns, entscheidet nach erfolgreichem Gelingen der Transplantation, Killian in der staatlichen Spezialeinheit Sektion 9 im Kampf gegen Cyberterrorismus einzusetzen.
Während eines Geschäftsessens von Hanka-Mitarbeitern mit dem Präsidenten der Afrikanischen Föderation kommt es zu einem cyberterroristischen Anschlag, zu dem Killians Team von der Sektion 9 gerufen wird, dieses kann den Anschlag jedoch nicht mehr verhindern. Killian und ihr Team stellen bei dem Einsatz eine mechanische Geisha sicher, die sich in das Gehirn des Wissenschaftlers Dr. Osmond von Hanka Robotics gehackt und diesen danach getötet hat. Die letzte Nachricht der Geisha vor deren Zerstörung beinhaltet die Drohung, dass alle, die mit Hanka Robotics kooperieren, vernichtet werden.
Trotz der Gefahr, dass ihr eigenes Gehirn dabei ebenfalls gehackt werden könnte, klinkt sich Killian direkt in die digitalen Überreste der Geisha ein, um nach Antworten zu den Hintergründen des Anschlags zu suchen. Sie trifft dabei auf ein unbekanntes Wesen namens Kuze, das für den Anschlag auf Hanka und den Präsidenten verantwortlich ist. Ziel der Sektion 9 ist es nun, Kuze zu finden und auszuschalten.
Im Laufe der Ermittlungen stellt sich heraus, dass Kuze ein missglückter Vorläufer Killians im Transplantationsprojekt Projekt 2571 war, den Hanka eigentlich sterben lassen wollte. Kuze will Killian überzeugen, auf seine Seite zu wechseln, das Gespräch mit ihm lässt Killian an ihrer eigenen Identität zweifeln und sie stellt schließlich Dr. Ouélet zur Rede. Diese gesteht, dass Killian künstliche Erinnerungen implantiert wurden, um sie zu einer eifrigen Kämpferin gegen den Cyberterrorismus zu machen. Cutter hatte die Menschen für die Experimente des Projekts 2571 „besorgt “ und Ouélet gesteht ein, keine Fragen nach deren Herkunft gestellt zu haben. Weiter erzählt sie Killian, dass es vor ihr bereits 98 Vorläufer gab, für die auf Auftrag Cutters Straßenkinder und andere Menschen aus sozialen Randgruppen gekidnappt wurden, da deren Verschwinden kein Aufsehen erregen würde; diese waren jedoch alle Fehlschläge, welche die Transplantationen nicht überlebten.
In der Zwischenzeit hat der Hanka-Konzern bzw. Cutter beschlossen, dass auch Killian ein Fehlschlag ist, weshalb sie festgenommen und zum Konzernlabor gebracht wird. Dr. Ouélet soll sie mit einer Tetrodotoxin-Injektion ins Gehirn töten, entscheidet sich jedoch dagegen und hilft Killian zu entkommen. Kurz zuvor gibt Ouélet an Killian schließlich als Hinweis auf ihre Vergangenheit eine Adresse. Cutter tötet Dr. Ouélet daraufhin und will den Mord Killian in die Schuhe schieben.
Die Adresse entpuppt sich als Wohnung einer Frau, deren Tochter vor einem Jahr starb. Im Gespräch mit der Frau begreift Killian, dass diese ihre leibliche Mutter ist, Killian selbst eigentlich Motoko Kusanagi heißt und dass Motoko vor etwa einem Jahr von zu Hause weglief und sich einer politischen Untergrundbewegung angeschlossen hatte.
Killian begibt sich zum ehemaligen Treffpunkt der Untergrundbewegung, einem tempelähnlichen Gebäude, das immer wieder in Visionen Killians und Kuzes auftaucht. Dort erinnert sie sich schließlich an ihre Festnahme und Entführung und sie trifft wieder auf Kuze, in dem sie ihren früheren Freund Hideo wiedererkennt. Kurz darauf werden die beiden von Cutter mit einem ferngesteuerten spinnenartigen Panzer, einem sogenannten T08A2 (R-3000), angegriffen. Kuze wird schließlich von einem Scharfschützen auf Befehl Cutters erschossen, Killian überlebt hingegen den Angriff schwer beschädigt und wird von ihrem Teamkollegen und Freund Batou in Sicherheit gebracht. Der Leiter der Sektion 9, Daisuke Aramaki, wird ebenfalls von drei Schergen Cutters angegriffen, kann diese jedoch töten. Aramaki sucht schließlich Cutter auf und erschießt diesen mit Killians Billigung.
Der Film endet damit, dass Killian, deren Shell inzwischen wieder vollständig hergestellt wurde, zusammen mit ihrer Mutter ihr eigenes Grab besucht und ihre Arbeit bei der Sektion 9 weiter fortsetzt.
