Im Mittelpunkt der Serie steht das hochmoderne Chicago Hope Hospital, in dem talentierte, aber auch problembeladene Ärzte arbeiten. Einer von ihnen ist Dr. Jeffrey Geiger, ein genialer Chirurg mit emotionalen Problemen, die in der psychischen Verfassung seiner Frau begründet liegen. Dr. Geigers bester Freund ist der Neurochirurg Dr. Aaron Shutt, der unter seiner Scheidung und unter der schlechten Beziehung zu seinem Vater leidet. Zum Team gehört auch die talentierte Herzchirurgin Dr. Kate Austin, die mit ihrer feministischen Einstellung und ihrem Ehrgeiz oft aneckt und mit Dr. Geiger um den Posten des Chefchirurgen konkurriert.
Zusammengehalten wird das Team des Krankenhauses, das aufgrund seiner hochbezahlten Ärzte und der aufwendigen technischen Ausstattung häufig mit finanziellen Problemen zu kämpfen hat, von Dr. Phillip Watters, der für sein Personal väterlicher Freund, Chef und Kollege zugleich ist.
Die Ärzte im Chicago Hope sehen sich nicht selten mit aufsehenerregenden wie auch skurrilen medizinischen Fällen konfrontiert und überschreiten dabei so manche medizinische, ethische und juristische Grenze. Die privaten Schicksalsschläge der Protagonisten beinhalten Scheidungen, Todesfälle im engsten Familienkreis, Entführungen und juristische Anklagen. Zugleich entwickeln sich zwischen einigen der Ärzte jedoch auch tiefe Beziehungen und Gefühle, die teilweise in Eheschließungen münden.
Im Laufe der 141 Episoden kam es zu zahlreichen Fluktuationen im Ärzteteam.