John Hancock ist ein mit Superkräften ausgestatteter Einwohner von Los Angeles. Seine Kräfte umfassen Unverwundbarkeit, eine gleichsam grenzenlose Körperkraft, die Fähigkeit mit sehr hohen Geschwindigkeiten zu fliegen sowie potentielle Unsterblichkeit. Im Gegensatz zum klassischen Superhelden kommt er mit seiner Rolle allerdings nicht zurecht: Er lebt wahlweise in einem schäbigen Wohnwagen mitten in der Wüste oder als Obdachloser auf einer Parkbank, ist ständig betrunken und reagiert gereizt und unmotiviert, sobald er auf Verbrecherjagd gehen soll. Bei seinen Einsätzen verursacht er regelmäßig umfangreiche Kollateralschäden, weshalb ihm die Bevölkerung zunehmend mit Ablehnung entgegentritt und Hancock im Gegenzug diese bei jeder sich bietenden Gelegenheit beleidigt. Nachdem eine Gangsterjagd am Anfang des Films mehrere Millionen Dollar Sachschaden verursacht hat, fordern Medien und Öffentlichkeit zum wiederholten Male teils, dass er aus der Stadt verschwindet, teils, dass er ins Gefängnis geht.
Ray Embrey ist selbständiger PR-Berater und versucht, seinen Teil dazu beizutragen, die Welt zu verbessern, indem er eine Kampagne zur weltweiten Menschenhilfe geschaffen hat, die jedoch von seinen Kunden kaum ernst genommen wird. Als er nach einer erfolglosen Präsentation seines unkonventionellen Konzepts bei einem finanzstarken Konzern frustriert auf dem Weg nach Hause in einem Stau steckt, steht sein Auto mitten auf den Bahngleisen, als sich die Schranken schließen – und die Fahrertür klemmt. Hancock stoppt den herannahenden Güterzug, wobei zahlreiche Waggons entgleisen, sich übereinander stapeln und die Lok schwer beschädigt wird. Sein nicht optimales Vorgehen wird von der Menge in gewohnter Weise verurteilt. Nur Ray bedankt sich bei Hancock, dass er ihm das Leben gerettet hat, und lädt ihn zum Abendessen zu sich nach Hause ein, sehr zum Missmut seiner Frau Mary. Ray bietet Hancock schließlich an, ihn zu beraten und sein Image zu verbessern.
Nach einiger Überlegung beschließt Hancock, es auf einen Versuch ankommen zu lassen, und Ray entdeckt sogleich die perfekte Möglichkeit, Hancock als gesetzestreuen Bürger darzustellen: Dieser soll freiwillig eine Freiheitsstrafe absitzen und damit für die von ihm verursachten Sachschäden büßen. Bisher hatte Hancock diverse Haftbefehle einfach ignoriert, weil er aufgrund seiner Superkräfte gar nicht verhaftet werden konnte. Nun will er gleichzeitig an einem Antiaggressionstraining teilnehmen und einen Alkoholentzug durchführen. Ray spekuliert darauf, dass während Hancocks Haft die Kriminalität in Los Angeles ansteigen und man Hancock bitten wird, wieder einzugreifen.
Ray gibt Hancock im Gefängnis Unterricht darin, wie man sich als Superheld verhalten sollte, etwa bei An- und Abflug keine Krater zu hinterlassen und der harten Arbeit der sterblichen und verwundbaren Einsatzkräfte wertschätzend zu begegnen. Auch solle Hancock in Zukunft eine Art „Superheldenkostüm“ tragen. Tatsächlich steigt die Kriminalität in Los Angeles schon nach wenigen Hafttagen stark an. Kurz darauf bittet ihn der Polizeichef bei einem bewaffneten Raubüberfall auf eine Bank um Hilfe. In seinem neuen Kostüm bei der Bank angekommen, rettet er eine Polizistin aus dem Kugelhagel, dankt nach erfolgreichem Einsatz den Einsatzkräften für ihre gute Arbeit und befreit die mit Sprengstoffgürteln bedrohten Geiseln, indem er dem Anführer der Gruppe die Hand abtrennt, die den Fernzünder hält.
Umjubelt gehen Ray, Mary und Hancock essen. Hancock erzählt Ray, dass er vor 80 Jahren in einem Krankenhaus in Miami aufgewacht sei und seitdem an retrograder Amnesie leide. Alles, was er bei sich hatte, waren Kaugummi und zwei Kinotickets zum Film Frankenstein. Auf einigen Kisten stand John Hancock Corporation, weshalb er sich den Namen John Hancock gab[4]. Hancock leidet darunter, dass niemals jemand nach ihm gesucht hat. Nachdem Hancock später am Abend den betrunkenen Ray ins Bett getragen hat, küsst er in der Küche Mary, die ihn daraufhin wutentbrannt mit einer ähnlich großen Körperkraft, wie sie Hancock selbst besitzt, durch eine Hauswand schleudert – und damit das bisherige Geheimnis ihrer wahren Natur preisgibt. Hancock will die zögernde Mary zwingen, ihm etwas über seine Identität und seine Kräfte zu berichten, da sie zweifellos Kenntnisse darüber besitzt, und verspricht ihr im Gegenzug, Ray nichts von ihren Kräften zu erzählen.
Am nächsten Tag erfährt er, dass er und sie alte gottähnliche Wesen sind und die letzten ihrer Art. Hancock ist mit den Informationen noch nicht zufrieden – zumal Mary behauptet, sie seien wie Bruder und Schwester, was er wegen des Kusses nicht glaubt. Er erklärt die Einigung für gescheitert und das Treffen der beiden Superhelden in Hancocks Haus endet mit einer heftigen Auseinandersetzung. Dies eskaliert zu einem wilden Kampf mit Superkräften, in dem beide Helden trotz der erheblichen Verwüstung, die der Kampf und die Tornados hervorrufen, unversehrt bleiben. Mary verrät unweigerlich, dass sie und Hancock praktisch verheiratet sind. Solche Wesen gab es seit Jahrtausenden immer paarweise.
Hancock ist wieder sehr deprimiert, weil er nicht alles erfahren hat, was ihm wichtig erscheint, und will wieder große Mengen Alkohol trinken. Im Schnapsladen wird er zufällig in einen Überfall verwickelt, dabei von Revolverkugeln getroffen und zu seiner Überraschung tatsächlich verwundet. Er wird in ein Krankenhaus eingeliefert. Mary erzählt ihm dort, dass dies auch mit den anderen Superhelden geschah: Sie verliebten sich ineinander, verloren ihre Superkräfte, wurden menschlich. Dies sei den beiden in einem Zeitraum von mehr als 3000 Jahren schon häufiger passiert, und jedes Mal rettete Hancock Mary und trug dabei Narben davon, die noch in der Gegenwart zu sehen sind. Zum letzten Mal rettete er sie vor 80 Jahren, als sie nach einem Kinobesuch angegriffen wurden, und wurde dabei schwer verletzt. Mary entfernte sich daraufhin von Hancock, was seine Wunden, abgesehen von der Amnesie, schnell wieder heilen ließ.
Im Krankenhaus sind unterdessen drei Verbrecher, unter ihnen der Anführer des von Hancock vereitelten Banküberfalls, eingedrungen, die Hancock ins Gefängnis brachte und die auf Rache sinnen. Sie verwunden Mary und Hancock schwer. Nachdem Hancock zwei von ihnen besiegt hat, streckt der Anführer Hancock zu Boden und will ihn töten. Plötzlich taucht jedoch Ray aus dem Hintergrund auf und hackt dem Anführer auch die andere Hand ab. Hancock verhindert daraufhin Marys Tod, indem er mit letzter Kraft aus dem Krankenhaus springt und mühsam davonfliegt.
Einen Monat später hat Mary sich vollständig erholt und spaziert mit Ray und dessen Sohn durch Los Angeles. Sie erhalten einen Anruf von Hancock, der nun in New York City lebt. Hancock hat als Dankeschön an Ray den Mond mit dessen gemeinnützigem PR-Logo versehen. In der Schlussszene tritt er noch einmal als Superheld auf, der wieder Freude an der Jagd auf Verbrecher hat.