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Jason Lee spielt Earl Hickey, einen Kleinkriminellen, der mit einem Rubbellos 100.000 Dollar gewinnt, dieses jedoch verliert, als er von einem Auto angefahren wird. Earl beginnt an Karma zu glauben, als er im Krankenhaus nach dem Unfall unter Morphineinfluss den Late-Night-Talker Carson Daly im Fernsehen davon reden hört. Er entscheidet sich, sein Leben radikal zu ändern und schreibt eine Liste mit allen schlechten Dingen, die er in seinem Leben getan hat und will sie wiedergutmachen. Als er Müll aufsammelt um den ersten Punkt der Liste (Nr. 136) abzuhaken, fliegt ihm sein Rubbellos auf den Schuh. Dies überzeugt ihn gänzlich vom Konzept des Karma und das gewonnene Geld hilft ihm dabei, nach und nach jeden Punkt auf seiner Liste abzuhaken.
Die einzelnen Episoden behandeln meist das Abhaken eines oder mehrerer Punkte auf Earls Liste und die Komplikationen, die sich dabei ergeben. Sie bauen mit Ausnahme einiger Handlungsstränge, die Earls Ex-Frau Joy und ihre Familie betreffen (Strafprozess, Schwangerschaft, Zeugenschutzprogramm), inhaltlich kaum aufeinander auf. Zu erwähnen ist jedoch, dass Personen bei denen er etwas wiedergutgemacht hat in späteren Episoden als Freunde auftauchen und ihn teilweise tatkräftig bei späteren Wiedergutmachungen unterstützen. Lediglich die dritte Staffel beinhaltet eine nennenswerte episodenübergreifende Handlung: Zu Beginn sitzt Earl im Gefängnis, nachdem er in der letzten Episode der zweiten Staffel ein Verbrechen gestanden hatte, das in Wirklichkeit von Joy begangen worden war. Während der Haft erledigt er verschiedene Aufträge für den unfähigen Gefängnisdirektor Jerry Haslewood, von dem er im Gegenzug Gutscheine für Haftverkürzung erhält. Als Haslewood jedoch klar wird, dass er ohne Earl seine Probleme wieder allein lösen muss, entschließt er sich, Earl doch nicht vorzeitig zu entlassen. Der frustrierte Earl beteiligt sich daraufhin an einem Fluchtversuch, welcher missglückt. Er erfährt jedoch von Haslewoods Vergangenheit als Pornodarsteller und erpresst ihn mit diesem Wissen, so dass er doch noch vorzeitig freikommt. Sein Vermögen ist inzwischen allerdings aufgebraucht und der einzige Job, den Earl bekommen kann, sagt ihm ganz und gar nicht zu. Aufgrund seiner negativen Erlebnisse zweifelt er am Karma und beginnt, sich wieder rücksichtslos und gemein zu verhalten, was seinen Freunden nicht gefällt. Als diese eine Intervention veranstalten, um ihn wieder auf den Pfad der Tugend zurückzubringen, flüchtet er aus dem Haus und wird prompt ein weiteres Mal von einem Auto angefahren. Diesmal sind seine Verletzungen so schwer, dass er ins Koma fällt. Sein Bruder Randy hakt in Earls Namen weiter Punkte auf der Liste ab, um ihn wieder genesen zu lassen. Tatsächlich wacht Earl nach einiger Zeit wieder auf. Er heiratet Billy, die er als seine Belohnung vom Karma ansieht. Die Beziehung funktioniert jedoch nicht gut. Schließlich trennen sich beide wieder und Earl – wieder zu Geld gekommen – nimmt sein Leben aus der Zeit vor dem Gefängnisaufenthalt wieder auf.