Die Britin Fleabag lebt in London und betreibt ein eher schlecht laufendes Café. Dieses hatte sie gemeinsam mit ihrer besten Freundin Boo eröffnet, welche vor dem Einsetzen der Serienhandlung gestorben ist: Boo wollte einen Unfall verursachen, um die Aufmerksamkeit ihres Freundes zurückzugewinnen, der mit einer anderen Frau geschlafen hat. Bei dem Unfall stirbt Boo jedoch gemeinsam mit zwei weiteren Menschen. In der ersten Staffel versucht sich Fleabag durch verschiedene Affären von ihren Gefühlen abzulenken. Ihr Freund Harry, mit dem sie sich immer wieder streitet, verlässt sie endgültig.
Neben ihrer Trauer muss sich Fleabag vor allem mit der schlechten Beziehung zu ihrer Familie auseinandersetzen: Der Ehemann ihrer perfektionistischen Schwester Claire versucht sie auf einer Party zu küssen, doch Claire glaubt Fleabag nicht, da sie bereits Boo hintergangen hat. Fleabags Vater ist in einer neuen Beziehung mit der besten Freundin seiner toten Frau – einer Künstlerin, die sich vor allem mit ihrer Sexualität auseinandersetzt. Fleabag, die ihre neue „Stiefmutter“ nicht leiden kann, stiehlt aus ihrem Atelier die Statue einer nackten Frau, die sie im Verlauf der Serie mehrmals zurückgibt und wieder stiehlt.
Am Ende der ersten Staffel hat sich Fleabag von ihrer Familie entfremdet und ist verzweifelt. Die zweite Staffel setzt ein Jahr später ein. Fleabags Café läuft mittlerweile gut, und sie verzichtet bewusst auf bedeutungslose Affären. Ihr Vater und seine Partnerin haben sich verlobt. Während der Feier erleidet Claire eine Fehlgeburt. Um sie zu schützen, behauptet Fleabag gegenüber den Anwesenden, sie habe eine Fehlgeburt gehabt. Insbesondere Claires Ehemann Martin äußert sich daraufhin abfällig und unsensibel zu dem Thema, sodass die Situation eskaliert und Fleabag Martin schlägt. Am Ende der Staffel verlässt Claire ihren Mann für einen finnischen Geschäftsmann, der Klare heißt (was im Englischen genauso ausgesprochen wird wie ihr eigener Name).
Auf der Verlobungsfeier ihres Vaters lernt Fleabag auch den katholischen Priester kennen, der die kommende Trauung vollziehen soll. Er und Fleabag fühlen sich zueinander hingezogen, auch kann die sonst verschlossene Fleabag sich ihm anvertrauen. Doch der Priester hadert mit seinen Gefühlen, die unvereinbar mit seinem Amt sind. Nach einer gemeinsamen Nacht teilt er Fleabag schließlich mit, dass er sich für Gott entscheidet.
Fleabag durchbricht im Lauf jeder Folge mehrmals die Vierte Wand und spricht die Zuschauer direkt an. Dies wird in der zweiten Staffel innerhalb der Handlung nochmals durchbrochen, da der Priester wahrnimmt, dass Fleabag „irgendwie nicht hier“ ist und er manchmal hören kann, was sie zum Publikum sagt.