Im Jahr 1846 herrscht ein erbitterter Bandenkrieg in den Five Points, einem Elendsviertel im Süden von Manhattan. William Cutting – auch „The Butcher“ („der Metzger“) genannt, der Anführer der Natives (Einheimische) – tötet in einer Straßenschlacht „Priest“ Vallon, den Führer der irischstämmigen Bevölkerung, die sich zu einer Bande, den Dead Rabbits (von Irisch: Dead Ráibéad, sehr gefürchtete Männer), zusammengeschlossen hat. Cutting erringt damit die Macht im Viertel. Der kleine Sohn Vallons, Amsterdam, wird Zeuge des Todes seines Vaters und begräbt das Messer, das diesen tötete. Er wächst in einer Besserungsanstalt in „Hellgate“ (Roosevelt Island) auf. Sechzehn Jahre später, im September 1862, kehrt Amsterdam Vallon mitten im Sezessionskrieg in die Five Points zurück, um Rache am Mörder seines Vaters zu nehmen.
Dort stehen sich die Einheimischen und die irischen Einwanderer immer noch feindselig gegenüber. William Cutting regiert das Viertel wie ein König, ehemalige Weggefährten von Amsterdams Vater haben sich der Macht Cuttings gebeugt. Vallon beschließt, die Reihen seines Feindes unerkannt zu unterwandern, und schließt sich mit Hilfe seines alten Freundes Johnny Sirocco „Bill The Butcher“ an, der ihn in sein Herz schließt. Amsterdam arbeitet sich in der Hierarchie der Gang Butchers in den inneren Kreis vor – nur Sirocco kennt dessen wahre Identität.
Amsterdam lernt die Taschendiebin Jenny Everdeane kennen, in die er sich verliebt. Als die beiden ein Paar werden, trifft das Sirocco schwer, da er schon lange in Jenny verliebt ist. Er verrät Bill the Butcher Amsterdams wahre Identität. Als Amsterdam versucht, Bill während einer Feier zum Jahrestag des Sieges der Natives über die Dead Rabbits öffentlich zu töten, kann Bill den Angriff abwehren und verletzt stattdessen Amsterdam schwer. Er brennt ihm zudem ein Brandzeichen ins Gesicht, lässt ihn aber am Leben.
Amsterdam wird von Everdeane gesundgepflegt und plant einen neuen Krieg zwischen den „Iren“ und den Natives. Dafür gründet er die Dead Rabbits neu und schart Kämpfer um sich. Er sucht die Nähe des korrupten Politikers William M. Tweed, des Leiters der Tammany Hall, und verspricht diesem „irische“ Wählerstimmen. Um einen irischstämmigen Sheriff wählen zu lassen, organisiert Amsterdam einen Wahlkampf. Der Kandidat Monk McGinn hat gute Aussichten, gewählt zu werden, wird jedoch von Bill the Butcher am hellen Tag auf offener Straße ermordet. Anlässlich des Trauerzuges fordert Amsterdam Bill zu einer „Schlacht“ zwischen den Gangs heraus – dieser nimmt an. In einem Treffen werden die Regeln für den Kampf festgelegt: Es sind alle Waffen außer Schusswaffen erlaubt.
Parallel zu dieser Handlung brechen in New York bürgerkriegsähnliche Unruhen, die sogenannten Draft Riots aus. Sie entzünden sich an der Tatsache, dass sich reiche US-Amerikaner von der Einberufung in die Nordstaatenarmee mit 300 Dollar freikaufen können und nicht gegen die Südstaaten kämpfen müssen. Der wütende arme Mob startet eine Revolte und lyncht Reiche, Farbige und Vertreter der Staatsgewalt. Die Regierenden setzen die Armee ein, welche die Revolte erfolgreich zusammenschießt. Die Marine feuert Salven in die Five Points in genau dem Augenblick, als sich Amsterdams und Bills Männer gegenüberstehen. In dem entstehenden Wirrwarr versucht Bill, Amsterdam heimtückisch zu ermorden, was jedoch misslingt. Ein Granatsplitter trifft Bill in der Brust und Amsterdam ersticht ihn letztlich mit einem Messer. Amsterdam und Jenny finden sich im Chaos wieder und beschließen, zusammen einen Neuanfang zu machen.
Bill wird in Brooklyn in Sichtweite der Skyline Manhattans beerdigt – in unmittelbarer Nähe zum Grab „Priest“ Vallons. Amsterdam erzählt, dass New York später wiederaufgebaut und sich niemand mehr an sie erinnern werde. Es werde so sein, als „hätte es uns nie gegeben“. Dann hält die Kamera die Einstellung, und man sieht in einer Art Zeitraffer, wie Manhattan sich bis in die heutige Zeit entwickelt, während die Gräber Vallons und Bills ungepflegt verfallen.
