Die Studenten Will Truman und Grace Adler lernen sich während ihres ersten Semesters an der Columbia University in New York City kennen und werden nur wenig später ein Paar. Obwohl Will von ihrem gemeinsamen Bekannten Jack McFarland dazu gedrängt wird, sich zu seiner verdrängten Homosexualität zu bekennen und sich endlich zu outen, verlobt das Paar sich wenig später. Dies bringt fatale Folgen mit sich: Noch während der Verlobungsfeier offenbart Will Grace, dass er homosexuell ist. Diese wirft ihn daraufhin aus dem Haus und beendet jeglichen Kontakt zu ihm. Erst als Grace und Will sich im Jahr darauf zufällig im Supermarkt begegnen, versöhnen sich beide wieder und sie beschließen, Freunde zu bleiben.
Zu Beginn der Serie beschließt Grace, die mittlerweile als Innenarchitektin arbeitet und nach der geplatzten Hochzeit mit ihrem Freund Danny auf der Suche nach einer neuen Unterkunft ist, zu Will in dessen Apartment auf der Upper West Side zu ziehen. Trotz diverser Meinungsverschiedenheiten lernen die beiden, sich auch auf kleinstem Raum zu arrangieren und miteinander auszukommen.
Häufige Besucher im Haushalt der beiden sind sowohl Jack, der mittlerweile als Schauspieler arbeitet und später die Wohnung gegenüber bezieht, als auch Grace’ Assistentin, die alkohol- und tablettenabhängige Millionärsgattin Karen Walker.