Die Feuerwehrleute des Firehouse-51-Departments von Chicago haben täglich mit Stress und Gefahren zu tun. Diese Situationen wirken sich vor allem auf ihr Privatleben aus. So steckt Matthew Casey, Chef der Drehleiter 81 (Truck 81), zunächst mitten in einer Trennung von seiner Verlobten und sucht in seiner Arbeit Ablenkung. Auch der Feuerwehrmann Christopher Herrmann hat am Anfang der Serie private Probleme, so musste er mitansehen, wie sein Haus zwangsversteigert wurde. Als ein Feuerwehrmann tödlich verunglückt, muss Matthew sich mit Kelly Severide, Leiter der Rüstgruppe 3 (Rescue Squad 3), herumärgern. Trotzdem ist das Department für die meisten eine Ersatzfamilie.