Die Polizistin Angela Dodson untersucht den Suizid ihrer als psychisch krank geltenden Zwillingsschwester Isabel. Dabei stößt sie auf den Exorzisten und Kettenraucher John Constantine, der – wörtlich genommen – den Weg zur Hölle und zurück schon beschritten hat. Als Jugendlicher war er durch einen Selbstmordversuch für zwei Minuten im Jenseits. Der Grund für seinen Suizidversuch war, dass er schon als Kind die Fähigkeit besaß, das Walten und Wirken von Engeln und Dämonen auf der Erde wahrzunehmen, weshalb er für verrückt erklärt und mit Elektroschocktherapien drangsaliert wurde. Einem Pakt zufolge, den Gott mit dem Teufel schloss, ist es den Engeln und Dämonen verboten, in die menschliche Dimension einzudringen. Wer gegen dieses Gesetz verstößt, wird von Constantine aufgespürt und in seine Heimatsphäre zurückbefördert.
Constantine, der an weit fortgeschrittenem Lungenkrebs leidet und nur noch etwa ein Jahr zu leben hat, wird vom Erzengel Gabriel und dem unbedarften Taxifahrer Chas bei seinen Aufträgen unterstützt. Mit seinem Kampf gegen die Dämonen will er sich von der Todsünde des Selbstmordes reinwaschen, um nach seinem Tod nicht die Ewigkeit in der Hölle verbringen zu müssen. Seine Taten verhelfen ihm aber bisher nicht in den Himmel, da, so Gabriel, er diese nur aus Eigennutz begeht und nicht aus Selbstlosigkeit. Constantine erkennt allerdings eine Anhäufung von Vergehen gegen das alte Abkommen und erfährt, dass auch Angela und ihre Schwester schon seit ihrer Kindheit die Fähigkeit hatten, Engel und Dämonen zu sehen. Während Angela diese Fähigkeit verleugnete und schließlich ablegte, wurde Isabel zeit ihres Lebens von Visionen geplagt und ebenso wie Constantine als wahnsinnig abgestempelt.
Gemeinsam und mithilfe zweier kurzer, aber intensiver Abstecher in die Hölle finden John und Angela heraus, dass Mammon, der Sohn des Teufels, hinter Isabel her war, um durch sie einen Weg auf die Erde zu finden und eine Schreckensherrschaft zu errichten, die jene seines Vaters noch übertreffen sollte. Isabel konnte dies durch ihren Selbstmord verhindern, doch dadurch kam ihre Seele in die Hölle und Angela wurde als neues Opfer ausgesucht. Zum Schutz übergibt John ihr ein Amulett, das den Missbrauch ihres Körpers als Pforte für Mammon verhindern soll. Nach einem Kampf mit dem Halbdämon Balthasar verrät dieser, dass Mammon an den Speer des Schicksals gelangen konnte, den der Legionär Longinus einst mit dem Blut Christi getränkt hatte. Mammon benötigt aber nicht nur den Speer, sondern auch göttliche Hilfe, um auf die Welt zu gelangen. Als Angela das Amulett aus Unachtsamkeit ablegt, wird sie von einer unsichtbaren Kraft entführt.
Mithilfe des auf Neutralität bedachten Midnite verfolgt John die Spur von Mammon und kann so den Aufenthaltsort von Angela bestimmen. Zusammen mit Chas kann er dort Mammon davon abhalten, durch Angelas Körper Einlass in die Menschenwelt zu finden, Chas wird jedoch von einem unsichtbaren Angreifer getötet. Diesen kann Constantine mit seinen Kräften entlarven. Es stellt sich heraus, dass es Gabriel ist, die dem Teufelssohn zur Herrschaft auf Erden verhelfen will. Gabriel empfindet die Menschheit als unwürdig, in das Reich Gottes aufzusteigen. Ihrer Meinung nach entwickeln Menschen nur in der Not die dazu notwendige Würde. Deshalb unterstützt sie Mammon, um den Menschen diese Not zu bescheren. Als der Erzengel kurz davor ist, Mammon zu befreien, greift John zum äußersten Mittel: Er begeht erneut Selbstmord und wird als einer der wenigen, die je lebend die Hölle verließen, vom Leibhaftigen besucht, der persönlich erscheint, um ihn abzuholen. Als Constantine Luzifer auf Gabriels Verrat hinweist, rettet dieser Angela und schickt Mammon zurück in die Hölle. Gabriel will Luzifer angreifen, was aber misslingt, da Gott sie nicht mehr unterstützt. Sie wird daraufhin zu einem Menschen.
Luzifer gewährt Constantine als Gegenleistung für die Aufdeckung des Komplotts einen letzten Wunsch. Constantine wünscht sich, dass Isabels Seele aus der Hölle entlassen wird, was „Lu“ ihm auch gewährt. Als Luzifer enttäuscht feststellt, dass Constantines Seele durch diesen Akt der selbstlosen Aufopferung das Tor zum Himmel offen steht, ist er eher bereit, dessen Leben zu retten, als ihn Gott zu überlassen. So heilt er Constantines Wunden und entfernt seinen Lungenkrebs, damit dieser wieder sündigen und sich somit erneut seinen Platz in der Hölle „verdienen“ kann. Als Angela wieder zu Bewusstsein kommt, bittet Gabriel Constantine, sie zu töten. Constantine lehnt dies ab, denn Gabriel ist dazu verdammt, als Mensch weiterzuleben und Schmerz zu erfahren, welchen Constantine Gabriel auch gleich mit einem Faustschlag ins Gesicht „erläutert“. Bevor sich John von Angela verabschiedet, bittet er sie darum, den Speer des Schicksals so zu verstecken, dass ihn niemand jemals wiederfinden kann. Danach steckt er sich mit der ihm typischen Bewegung, in der er sich sonst immer die nächste Zigarette angesteckt hat, einen Kaugummi in den Mund.
In einer Post-Credit-Szene besucht Constantine Chas’ Grab und erlebt dort mit, wie dieser zu einem Engel wird und in den Himmel aufsteigt.
