Die Rahmenhandlung findet in einem Hotelzimmer im San Francisco der Gegenwart statt. Der Vampir Louis de Pointe du Lac berichtet dort dem Reporter Daniel Malloy von seinem Leben in den verschiedenen Jahrhunderten und dieser nimmt die Erzählung auf Kassetten auf. Sie bildet den eigentlichen Inhalt des Films.
Louis beginnt seine Erzählung im Jahr 1791, wo er als 24-Jähriger in New Orleans als Plantagenbesitzer lebt. Er erzählt dem Reporter, dass er nach dem Tod seiner Frau und seines Kindes lange Zeit lebensmüde gewesen sei. Nach einem ausschweifenden Leben wird schließlich der Vampir Lestat de Lioncourt auf ihn aufmerksam. Dieser fällt Louis im Hafen an und bringt ihn an den Rand zwischen Leben und Tod. In seinem Haus unterbreitet Lestat Louis mit den Worten „Ich werde dich vor eine Wahl stellen, die ich nie hatte“ das Angebot, ihn entweder sterben zu lassen oder ebenfalls zum Vampir und dadurch unsterblich zu machen. Da Louis inzwischen Angst vor dem Tod hat, geht er darauf ein und wird zum Vampir, nachdem er von Lestats Blut trinkt.
Beide Vampire wohnen von nun an auf Louis' Anwesen. Louis versucht allen vorzuspielen, dass er und sein neuer Begleiter Menschen seien. Es kommt jedoch zu einem Aufstand der Sklaven, als Louis eine Angestellte tötet. Diese hatte ihm gesagt, dass die Sklaven Angst vor beiden hätten, da sie glaubten, dass Louis und sein unheimlicher Begleiter vom Teufel besessen seien. So zog beispielsweise Lestat Abend für Abend durch die Siedlung der Sklaven. Dort tötete er wahllos einen nach dem anderen. Um seinen Seelenfrieden wieder zu finden, zündet Louis sein Haus an, um darin zu verbrennen, doch wird er von Lestat aus den Flammen gerettet. In New Orleans beziehen beide ein Apartment. Während Lestat sein Leben als Vampir in vollen Zügen genießt, wird Louis immer unglücklicher. Es entstehen Differenzen zwischen den beiden, da Louis im Gegensatz zum sadistisch geprägten Lestat Mitleid mit seinen Opfern empfindet. So weigert er sich schließlich, Menschen ihres Blutes wegen zu töten, und ernährt sich nur noch von Ratten und anderen Tieren.
Seine Einstellung ändert sich erst, als er durch Zufall der Waise Claudia begegnet. In Louisiana geht die Pest um und im Hafenviertel findet Louis ein ca. zehnjähriges Mädchen. Claudia sitzt seit Tagen bei der Leiche ihrer Mutter, die an der Pest verstorben ist. Froh, endlich einen Menschen vor sich zu haben, fällt das Mädchen Louis um den Hals. Dieser hört und fühlt ihren Herzschlag, als sei es sein eigener. Er kann dem Verlangen, das Blut des Kindes zu trinken, nicht mehr widerstehen. Dabei wird Louis von Lestat überrascht, der ihm in das Viertel gefolgt ist.
Im inneren Konflikt mit sich selbst und fest im Glauben, das Mädchen getötet zu haben, flüchtet Louis. Doch Claudia hat überlebt und Lestat macht sie zum Vampir. Er weiß um die Beziehung Louis' zu dem Kind und hat dadurch die Gelegenheit, Louis an sich zu binden.
Da vor allem Lestat das Mädchen in die Welt der Vampire einführt, haben sie anfangs ein inniges Verhältnis. Claudia ist eine gelehrige Schülerin und genießt es einige Zeit lang, die Macht über Leben und Tod zu haben. Es vergehen 30 Jahre und Claudia reift innerlich, jedoch ist sie weiterhin im Körper einer Zehnjährigen gefangen. Claudia erkennt, dass sie niemals erwachsen sein wird. Sie hasst Lestat dafür, dass er ihr das angetan hat, und sinnt auf Rache. Nach einer größeren Auseinandersetzung überredet sie Louis, Lestat mit ihr zu verlassen. Da er beide jedoch überall aufspüren könnte, beschließt Claudia, Lestat zu töten. Claudia lockt zwei Kinder in ihre Wohnung und tötet sie mit Laudanum, was ihr Blut warm wie das der Lebenden hält. Sie bietet Lestat die Kinder als Versöhnungsgeschenk an. Das mit Laudanum versetzte „tote“ Blut lähmt diesen. Er ruft Louis um Hilfe, doch Claudia schneidet ihm die Kehle durch.
Louis versenkt Lestats ausgebluteten leblosen Körper im Sumpf. Er und Claudia beginnen, ein unauffälliges Leben zu führen, doch nach einiger Zeit taucht Lestat im Haus der beiden auf. Dieser hat wider Erwarten den Mordanschlag überlebt und sich im Sumpf eine Zeit lang vom Blut von Alligatoren, Schlangen und anderer Tiere ernährt. Lestat greift die beiden Verräter an, um sie zu töten. In seiner Verzweiflung wirft Louis eine Petroleum-Lampe nach Lestat, der dabei in Flammen aufgeht. Das Feuer greift auf das Haus über und schließlich brennt das ganze Stadtviertel.
Louis und Claudia – bangen Blickes, ob Lestat sich noch einmal aus dem Flammenmeer erhebt, um wegen ihres erneuten Verrats an ihnen Rache zu üben – beschließen, Amerika zu verlassen. Sie wollen sich auf die Suche nach anderen Vampiren machen. So setzen sie mit einem Schiff nach Europa über. Doch ihre Suche ist erst einmal erfolglos. In Paris begegnet Louis 1870 durch Zufall dem Vampir Santiago – dieser gehört zum „Theater der Vampire“, einer Gruppe von Vampiren, die für die Menschen so tut, als seien sie Menschen, die Vampire spielen. Santiago provoziert Louis, doch bevor es zur Auseinandersetzung kommt, tritt der charismatische Vampir Armand in Louis' Leben. Armand lädt Louis und Claudia ein, sich eine Vorstellung des Theaters anzusehen. Claudia bemerkt sofort, dass die vampirischen Schauspieler allesamt der Dekadenz verfallen sind und dass allein Armand anders ist. Sie sieht in ihm einen Konkurrenten, der ihre Beziehung zu Louis gefährdet. Nach der Vorstellung werden beide von Armand in das Kellergeschoss geführt, und Claudia und Louis schlägt vonseiten der anderen Vampire blanker Hass entgegen. Louis bemerkt, dass Santiago der Auslöser dieser offenen Feindschaft ist.
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