Inspektorin Beth Lestrade von New Scotland Yard spielt im 22. Jahrhundert in New London und jagt den grotesk deformierten französischen Schurkengenetiker Martin Fenwick, als sie feststellt, dass sein Begleiter kein anderer als der kriminelle Mastermind des 19. Jahrhunderts, Professor James Moriarty, ist. Sie entdecken weiter, dass dies nicht die ursprüngliche Moriarty ist, sondern ein Klon, der aus Zellen seiner Leiche hergestellt wurde, die Sherlock Holmes in einer Schweizer Eishöhle begraben hatte. Lestrade weiß, dass Holmes überlebt hat und tatsächlich bis ins hohe Alter gelebt hat, und weiß außerdem, dass seine Leiche in einem mit Glaswänden versehenen, mit Honig gefüllten Sarg im Keller von New Scotland Yard aufbewahrt wird. Sie nimmt die Leiche aus dem Keller und liefert sie an den Biologen Sir Evan Hargreaves (der genauso aussieht wie Sir Arthur Conan Doyle), der gerade einen Prozess der Zellverjüngung erfunden hat. Der Biologe verwendet dann seine Zellverjüngungstechnik, um Leben und Jugend in Holmes 'Körper zurückzubringen, damit der Detektiv erneut gegen Moriarty kämpfen kann. Holmes kehrt auch in seine Zimmer in der Baker Street zurück, die als Museum erhalten geblieben waren. Lestrades Compudroid liest die Originalzeitschriften von Watson und nimmt seinen Namen, sein Gesicht, seine Stimme und seine Manierismen an, um Holmes sowohl bei seinen Aufgaben zur Aufklärung von Verbrechen als auch bei seiner schwierigen Assimilation an Großbritannien im 22. Jahrhundert zu unterstützen.
Während der Serie arbeiten Holmes und Watson häufig an der Aufbewahrung für New Scotland Yard, mit Beth Lestrade als Aufsichtsbeamtin und Chief Inspector Charles Grayson als ihrer, aber sie arbeiten auch für Privatpersonen. Sie werden häufig von den neuen Baker Street Irregulars unterstützt: dem Fußballspieler Wiggins, dem Cockney Deidre und dem querschnittsgelähmten Tennyson, die über elektronische Pieptöne kommunizieren (die Holmes versteht, nachdem er von den Fortschritten in Technologie und Morsecode erfahren hat). Die Hauptschurken sind Moriarty und sein Handlanger Fenwick, die wie in fast der Hälfte der produzierten Folgen auftreten.
