Die Serie spielt in der fiktiven Stadt Rome im US-Bundesstaat Wisconsin. Rome ist eine überwiegend von Weißen bewohnte, circa 30.000 Einwohner zählende[2] Kleinstadt. Häufige Schauplätze innerhalb der Stadt sind das Polizeirevier, das Gerichtsgebäude mit dem fiktiven Namen Hogan County Courthouse und das Wohnhaus der Familie Brock.
Am Beginn vieler Episoden steht die Entdeckung eines Verbrechens bzw. die Feststellung eines vermeintlichen Straftatbestandes. Oft folgen die Ermittlungsarbeit der Polizei und die Vernehmung von Beschuldigten und Zeugen. Häufig werfen die thematisierten Fälle ethisch-moralische Fragen auf, die sowohl innerhalb der Familie Brock als auch von der Polizei und vor dem Gericht kontrovers diskutiert bzw. verhandelt werden. Viele Episoden enden mit dem Urteilsspruch des Richters oder der Jury.
Zu den kontroversen Fragestellungen gehört etwa, inwiefern Selbstverteidigung als Selbstjustiz zu beurteilen ist; ob ein verurteilter Triebtäter wieder Teil der Gesellschaft werden darf; ob ein HIV-positiver Arzt weiterhin praktizieren darf; oder inwiefern Kleinwüchsigkeit einen Nachteil für die Persönlichkeitsentwicklung darstellt. Die Rechte anderer gesellschaftlicher Minderheiten, etwa von Obdachlosen, werden auch behandelt. Ebenfalls wird Gewalt verschiedener Arten thematisiert, darunter häusliche und fiktionale Gewalt. Um letztere etwa geht es bei der Frage, inwieweit Gewaltdarstellungen in Medien für eine Schießerei unter Schülern verantwortlich sind.
Wiederholt thematisiert werden medizinethische Fragen. So etwa geht es um die Rechtmäßigkeit der Verwendung von Fötalgewebe zur Lebensrettung, um Abtreibungen oder um die Legalität von Organspenden und von Kryonik. Sterbehilfe ist auch ein Thema mehrerer Episoden. Als etwa Dr. Jill Brock einem todkranken Patienten auf dessen Wunsch medikamentös beim Sterben hilft, wird sie nach einer kontroversen Diskussion und unter Verweis auf das Gesetz gegen Sterbehilfe zunächst für schuldig befunden; nach einer Verfassungsbeschwerde ihrer Rechtsanwälte gegen jenes Gesetz aber wieder freigesprochen.
Nicht selten stehen medizinbezogenene Fragen in der Serie in Zusammenhang mit religiösen Überzeugungen. In der Episode In Gottes Hand (Staffel 2) zum Beispiel wird die Frage aufgeworfen, ob der Mann eines Pärchens, das zu den Christlichen Wissenschaftlern gehört, den Ärzten das Einleiten lebensverlängernder Maßnahmen verbieten darf, wenn diese im Widerspruch zu der Religion stehen. In anderen, religionsbezogenen Episoden geht es um die Trennung von Kirche und Staat, um Stigmatisation oder um eine Geburt trotz Jungfräulichkeit der Mutter.
Die dritte Staffel erzählt auch zwei Geschichten, die sich über mehr als zwei Episoden erstrecken. Dazu gehört eine gerichtliche Auseinandersetzung um einen Mord, die sich auch um die Frage dreht, inwieweit der Angeklagte bei seiner Aussage in Polizeigewahrsam auf sein Recht auf anwaltlichen Beistand verzichtet hat. Im Rahmen dieses Falles wird auch die Berufungsverhandlung vor dem Obersten Bundesgericht geschildert. In dem anderen Handlungsstrang jener Staffel geht es um die Integration farbiger Schüler aus einer von Jugendkriminalität geprägten Großstadt in das schulische Leben von Rome. Die Vertreter Romes wehren sich zunächst gegen jene Schülerverlegung, auch durch Drohung mit Schusswaffen, müssen die entsprechende Anordnung eines schwarzen Bundesrichters dann aber akzeptieren.
In vielen Episoden der vierten, der letzten, Staffel stehen die persönlichen Beziehungen und Liebschaften der Hauptfiguren im Fokus. Gerichtsverhandlungen gibt es seltener; dazu gehört auch ein Mordprozess, in dem Papst Johannes Paul II. als Hauptbelastungszeuge gegen einen homosexuellen Angeklagten aussagt und von der Verteidigung deshalb als voreingenommen beschuldigt wird. Ein anderer Mordprozess, in dem ein Jude des Mordes an einem Nazi-Anhänger angeklagt ist, wird von demonstrierenden Neonazis, die mit Hakenkreuzarmbinden der Verhandlung beiwohnen, und Juden begleitet.
Bestandteile der Geschichten sind oftmals ungewöhnliche Todesarten oder Leichname in außergewöhnlichem Zustand. Zum Beispiel wird ein toter Mensch in einer Geschirrspülmaschine oder erfroren in einer Gefriertruhe aufgefunden. Ein anderes Mal hat eine Frau die obere Hälfte ihres ungeliebten Mannes mit einer Dampfwalze zerquetscht. Es gibt weitere groteske Aspekte, die in der Serie vorkommen. So etwa kommt ein kleinwüchsiger Zirkusmitarbeiter auf einem Zirkuselefanten nach Rome geritten. Bei der Bergung der gefrorenen Leiche des Bürgermeisters bricht der Kopf ab und kullert bis vor die Füße des Sheriffs. Unerwartete Wendungen in der Handlung bzw. der Aufklärung von Kriminalfällen sind nicht selten. Beispielsweise gibt eine Frau, die gegen ihren mordverdächtigen Mann aussagen soll, im Zeugenstand den Mord plötzlich selbst zu.