Die Hauptrolle als armenisch-US-amerikanischer Privatdetektiv Joe Mannix spielte Mike Connors. In der ersten Staffel ist er bei der Detektei Intertect unter der Leitung von Lew Wickersham (Joseph Campanella) angestellt, ab der zweiten Staffel arbeitet Mannix selbständig. Unterstützung erhält er dabei von seiner Sekretärin Peggy Fair (Gail Fisher).