Angela Anaconda lebt mit ihren zwei Brüdern, der kleinen Schwester und ihren Eltern, einer Künstlerin und einem erfolglosen Erfinder, sowie ihrer Hündin King in der fiktiven amerikanischen Kleinstadt "Tapwater Springs" (wörtlich "Leitungswasserquellen"). Sie geht dort in die "Tapwater Springs Elementary School" und muss sich gegen ihre Feindin Nanette und ihre Lehrerin Mrs. Brinks behaupten, dabei stehen ihre Freunde Gina Lash, Johnny Abatti und Gordy Rhinehart ihr immer zur Seite.