Schlimmer geht’s immer mit Milo Murphy handelt von Milo Murphy, dem Nachkommen von Edward A. Murphy, der sagte, dass alles, was schiefgehen kann, auch schiefgehen wird. Murphys Gesetz gilt immer in Milos Gegenwart, was dazu führt, dass er wie ein Magnet Unfälle anzieht und in seiner direkten Umgebung ununterbrochen Katastrophen geschehen, die teilweise ein groteskes Ausmaß erreichen können: Vom versehentlichen Einsperren in einen Klassenraum der Schule bis hin zu Meteoriteneinschlägen und Kettenreaktionen, die ganze Stadtteile zerstören, geht alles schief. Aufgrund seines bewegten Lebens ist Milo jedoch so an Katastrophen gewöhnt, dass er nicht mehr aus der Ruhe zu bekommen und stets auf alles vorbereitet ist. Immer trägt er einen Rucksack, in welchem er alles Mögliche für alle Fälle aufbewahrt, darunter ein Fernrohr, drei Heckenscheren und einen Anker. Sein glühender Optimismus steht im Widerspruch zu seinem Alltag.
Zusammen mit seinen Freunden Zack Underwood und Melissa Chase erlebt er eine Menge aufregender und verrückter Abenteuer. Unterstützung erhalten sie dabei immer wieder durch Milos Hund Diogee. Milos ältere Schwester Sara ist wie er selbst ein Fan der Serie The Doctor Zone Files, einer Persiflage von Doctor Who. Im weiteren Verlauf der Serie freundet sich Milo mit Cavendish und Dakota an, zwei zeitreisenden Agenten, welche die Aufgabe haben, die Pistazie bis zum Jahr 2175 vor dem Aussterben zu bewahren.
Die Serie verfügt über eine handlungsübergreifende Geschichte, in der es darum geht, dass Cavendish und Dakota aus Versehen ein Pistazien-Monster erschaffen, das mithilfe anderer Pistazien-Monster die Welt in der Zukunft übernimmt. Gemeinsam mit Milo müssen sie diese besiegen. Lediglich der Sohn des Anführers der Pistazien-Monster überlebt und landet im Jahr 1955. Daraufhin schmiedet er einen jahrelangen Plan, mit welchem die Welt in Milos Gegenwart erneut von Pistazien-Monstern beherrscht wird. Die Pistazien-Monster zerstören Cavendish und Dakotas Zeitmaschine, sodass diese nun in Milos Gegenwart festsitzen. Gemeinsam mit diesem machen sie sich auf die Suche nach Professor Zeit, der das Zeitreisen erfunden hat. Dieser stellt sich als Dr. Doofenshmirtz (der bereits aus der Serie Phineas und Ferb bekannt ist) heraus. Gemeinsam mit Phineas, Ferb und ihren Freunden können Milo, Cavendish, Dakota und Milos Freunde die Pistazien-Monster endgültig besiegen. Doofenshmirtz’ Gebäude wird dabei jedoch zerstört, weswegen er bei Milo einzieht, wo er sich im Garten ein neues Labor aufbaut, in dem er das Zeitreisen erfinden will. Zudem möchte er von nun an nur noch Gutes tun.