Angesiedelt sind die beiden ersten Staffeln der Fernsehserie (mit jeweils 13 Folgen) im Salzburg der zweiten Hälfte des 18. Jahrhunderts, wo Little Amadeus gemeinsam mit seinen Eltern, seiner Schwester Nannerl, seinem besten Freund Kajetan Hagenauer und dessen Familie in der Getreidegasse lebt. Nicht zu vergessen, Little Amadeus’ kleiner Hund Pumperl (der Hund von W. A. Mozart hieß Pimperl, für die Fernsehserie wurde sein Name aufgrund der Bedeutung des englischen Begriffs pimp in Pumperl geändert), der seine neugierige Hundenase allzu gerne in die Angelegenheiten fremder Leute steckt. Allesamt geraten sie immer wieder in abenteuerliche und halsbrecherische Situationen. Denn Amadeus’ Gegenspieler, der ehrgeizige und durchtriebene Hofmarschall Devilius, dessen Neffe Mario und die listige Ratte Monti, setzen alles daran, Little Amadeus’ musikalische Erfolge zu verhindern. Doch egal ob es darum geht, nach einer ausgedehnten Rutschpartie mit Prinzessin Marie-Antoinette am kaiserlichen Hof in Wien der Standpauke der Eltern zu entgehen, eine Rettungsaktion im Kloster der „Schweigenden Schwestern“ zu organisieren oder in allerletzter Minute den Auftritt eines Magiers und seines Klavier spielenden Pudels zu sichern – mit Hilfe der Musik gelingt es Little Amadeus, sich und seine Freunde immer wieder aus jeder noch so brenzligen Situation zu befreien.