Detective Charlie Hudson ist ein Kriminalkommissar des fiktiven St. John's Police Department. Er ist Partner von Rex, einem in mehreren Düften ausgebildeten Deutschen Schäferhund mit einem ausgezeichneten Gehör für einzigartige Klänge. Hudson wuchs mit Kriminalromanen auf und wollte deshalb schon immer Polizist werden. Er ist Partner von Rex, nachdem Rex' menschlicher K9-Partner, Constable Grace Lindsay, bei der Verfolgung eines Entführers getötet wurde und Rex eingeschläfert werden sollte. Rex' scharfe Nase und Ohren helfen Detective Hudson, die Ermittlungen in jeder Episode voranzutreiben. Das Duo wird in jeder Episode von Superintendent Donovan, Forensics Chief Truong und IT Specialist Mills bei der Sammlung und Interpretation von Beweisen unterstützt.
Die erste Staffel beginnt einige Zeit, nachdem Hudson nach einer Scheidung von seiner Frau wieder in St. John's, seiner Heimatstadt, angekommen ist. Der erste Fall für die Serie ist eine Entführung. Die meisten Episoden handeln von verschiedenen Morden, jeder mit einzigartigen Wendungen. Die Hintergrundgeschichte des Zusammenschlusses von Hudson und Rex wird als erste Episode der dritten Staffel präsentiert.