Prinzessin Peach hat ihre Stimme verloren!
Schuld daran ist die böse Hexe Lugmilla aus dem benachbarten Bohnenland Bohnia.! Zusammen mit ihrem treuergebenen Diener Krankfried hat sie Peachs Stimme gestohlen! Mario und Luigi machen sch zusammen mit Bowser(!) auf nach Bohnia, um Lugmilla zu besiegen und peachs Stimme zurückzuholen. Leider verliert Bowser dabei auch noch sein gedächtnis und wird von Lugmilla manipuliert.
Dieses Spiel ist etwas anders als die typischen "Mario bros." -Spiele. Hierbei handelt es sich NICHT um ein Jump n' Run, sondern um ein Rollenspiel, bzw. RPG.
Mario und Luigi können in den Kämpfen gegen zahllose Monster aus Bohnia Hämmer einsetzen und sogar Brüder-paar-Attacken einsetzen.
Neben dem Haupt-Abenteuer von Mario und Luigi gibt es noch die "Bowsers Schergen"-Saga, die von der Handlung her parallel zu Marios und Luigis Abenteuer verläuft. Hier startet man als einsamer kleiner Gumba, der ebenfalls nach bohnia geraten ist, und nun Bowser sucht. Hierbei rekrutiert er nach und nach immer mehr von Bowsers Schergen und sogar die 7 Koopalinge Iggy, Larry, Lemmy, Ludwig, Morton, Roy und Wendy. So baut er nach und nach eine ganze Armee auf, die sich auf der Suche nach Bowser durh ganz Bohnia kämpft.